蛋白质变异为开发帕金森病的有效治疗提供新靶点

特拉维夫大学（TAU）的研究人员发现了一个新的帕金森病病理因素，未来可能成为开发新治疗方法的靶点。这种疾病影响全球近1000万人。研究人员表示：“我们发现，由基因突变引起的TMEM16F蛋白变体增强了帕金森病病理通过脑神经细胞的传播。”

该研究由TAU医学院和健康科学学院以及Sagol神经科学学院的Avraham Ashkenazi博士和Stav Cohen Adiv Mordechai博士生领导。其他贡献者包括来自TAU医学院和健康科学学院及特拉维夫苏尔斯基医疗中心的Orly Goldstein博士、Avi Orr-Urtreger教授、Tanya Gurevich教授和Nir Giladi教授，以及TAU和海法大学的其他研究人员。该论文发表在《Aging Cell》杂志上。

博士生Stav Cohen Adiv Mordechai解释说：“帕金森病的一个关键机制是α-突触核蛋白（形成路易体）在脑细胞中的聚集，最终导致这些细胞死亡。”多年来，研究人员一直在努力发现病理版本的α-突触核蛋白如何在脑中传播，影响一个又一个细胞，逐渐破坏整个脑区。由于α-突触核蛋白需要穿过细胞膜才能传播，因此我们关注位于细胞膜上的调节蛋白TMEM16F，认为它可能是这一致命过程的驱动因素。

首先，研究人员通过基因工程构建了一个没有TMEM16F基因的小鼠模型，并从这些小鼠的大脑中提取神经元，建立了体外细胞模型。他们使用一种特殊设计的病毒，使这些神经元表达与帕金森病相关的缺陷α-突触核蛋白，并将其结果与含有TMEM16F的正常脑细胞进行了比较。他们发现，当TMEM16F基因被删除时，病理α-突触核蛋白向更少的健康邻近细胞传播，而从正常细胞传播的情况则更多。这些结果在活体帕金森病小鼠模型中得到了验证。

此外，在与特拉维夫苏尔斯基医疗中心神经学研究所的合作中，研究人员寻找可能增加帕金森病风险的TMEM16F基因突变（变体）。Ashkenazi博士解释说：“已知阿什肯纳兹犹太人患帕金森病的比例相对较高，该研究所正在进行一项针对携带增加患病风险基因的阿什肯纳兹犹太人的大规模遗传研究。借助他们的帮助，我们能够确定一种在阿什肯纳兹犹太人中普遍存在的特定TMEM16F突变，尤其是在阿什肯纳兹帕金森病患者中。”

携带该突变的细胞分泌的病理α-突触核蛋白比正常基因的细胞多。研究人员解释说，增加分泌的机制与TMEM16F蛋白的生物学功能有关：突变增加了TMEM16F的活性，从而影响膜分泌过程。

Stav Cohen Adiv Mordechai说：“在我们的研究中，我们发现了一个新的帕金森病致病因素：TMEM16F蛋白，它通过细胞膜介导病理α-突触核蛋白的分泌到细胞环境中。被健康神经元吸收后，缺陷α-突触核蛋白在它们内部形成路易体，并逐渐在脑中传播，损害越来越多的脑细胞。”

我们的发现将TMEM16F标记为开发帕金森病有效治疗的新潜在靶点。如果通过抑制TMEM16F可以阻止或减少脑细胞中缺陷α-突触核蛋白的分泌，我们或许能够减缓甚至阻止疾病在脑中的传播。

Ashkenazi博士强调，关于新帕金森病机制的研究才刚刚开始，还有许多问题需要探讨：抑制TMEM16F是否能实际减少帕金森病的症状？细胞膜脂质组成是否在疾病在脑中的传播中起作用？TMEM16F突变与人群中的帕金森病患病率之间是否存在联系？

研究团队打算继续在这几个方向上进行调查。

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